基因疗法技术与资本市场的突破之路（上）：行业概况
来源：华兴资本
行业概况
基因治疗在狭义上是指将有功能的正常基因通过载体导入靶细胞后，与宿主细胞内的基因发生整合，其表达产物起到对疾病的治疗作用。随着基因编辑、溶瘤病毒、核酸干扰等技术纷纷涌现，这些新技术通过其各自独有优势不断扩充着基因治疗的适应症及应用场景，也在拓展着基因治疗的定义。
在传统药物疗法对“渐冻症”等遗传疾病束手无策时，我们欣喜地看到利用基因治疗成功治愈原本无药可医的病例，基因治疗也因此被医学界寄予了厚望。
从上世纪90年代美国批准了首个利用逆转录病毒治疗重症联合免疫缺陷病（SCID）的基因治疗临床试验以来，基因治疗技术已完成了数轮迭代。
开发出的新一代载体具有免疫原性低、靶向性强、编辑方便、高效转导等特点，解决了早期基因疗法的疗效与安全性的问题。据统计经过改造的病毒载体已占据临床试验的70%，其中目前腺相关病毒和慢病毒载体已率先实现突破，而曾经被认为转染效率较低的非病毒载体也在近期得到较大发展，相关早期临床试验也在开展中。
另外利用基因改造技术改良的溶瘤病毒技术也值得关注。2017年，Cell杂志上发布了溶瘤病毒T-VEC和PD-1药物联合疗法对黑色素瘤的人体治疗数据，肿瘤缓解率⾼达62%，其中33%为完全缓解；2018年Science Translational Medicine杂志也报道溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂的联合疗法对于三阴乳腺癌小鼠的治愈率高达90％。这些亮眼数据让人们又重燃对溶瘤病毒的兴趣。
Spark Therapeutics（Spark，市值约25亿美元）是使用腺相关病毒载体（AAV）的代表企业，旗下所有管线均使用AAV载体，其代表为去年12月被FDA批准用于治疗基因缺陷视网膜病变的Luxturna。除此之外，Spark旗下的SPK-7001（脉络膜缺失症）、SPK-8001（A型血友病），和SPK-9001（B型血友病，与辉瑞合作）亦备受关注。
来源：公司官网
Bluebird Bio（Bluebird，市值约100亿美元）是利用慢病毒作为载体的代表公司，旗下基于慢病毒载体的Lenti-D（ALD）和LentiGlobin（β地中海贫血）均处于III期临床阶段，其处于I/II期临床阶段的LentiGlobin（重症镰状细胞贫血）在近期展现出了积极的临床效果。
来源：公司官网
与传统基因治疗随机整合外源基因到基因组不同，基因编辑技术能够实现定点编辑、修改、插入、删除等操作，在精准引入正常目的基因的同时避免了随机插入引发的细胞恶性转化等风险。ZFN、TALEN、CRISPR/Cas9等技术相继出现让基因编辑变得更为简易、高效。以上三代主流基因编辑技术优劣势及应用如下：
其中CRISPR/Cas9系统以其高效、简便等优点被视为“明日之星”，虽然近期的最新研究喜忧参半，但基因编辑已成为基因治疗领域一个不可或缺的技术维度。
从适应症角度来看，基因治疗在问世之初更多地集中在遗传性罕见病的治疗上。例如在欧盟首个获批的基因治疗药物 Glybera（uniQure）和美国首个获批的Luxturna（Spark），分别用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD）和患有莱伯氏先天性黑蒙症两种罕见病。
此外，基因治疗还在其他遗传性疾病中大显身手，其中包括罕见血液病、运动或精神障碍、遗传性眼部病变等，为罹患疾病的患者带来了福音。
基因治疗适应症的“罕见性”注定了它不可能依靠巨大的市场来取得成功，只能通过高价来另辟蹊径。
以脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD）为例，其发病率小于0.0002%，全球患者数量只有7000 人，全欧洲只有 200余人，据统计Glybera获批 4 年来仅被使用过一次。
稀少的患者数量加上极高的研发成本，使得基因治疗目前还不可能“飞入寻常百姓家”。Glybera每位患者高达120万欧元的“天价”，也创造了昂贵现代医药的新纪录。针对高昂的药价，欧美纷纷出台了针对孤儿药的成熟激励体制以及完善的支付体系，使得药物研发企业有动机去解决数量少但十分急迫的临床需求。
在研发成本不可能降低的前提下，选择市场更大的适应症也成为了可行方法。基因治疗逐渐开始聚焦患者数量较大基因缺陷疾病（癌症、神经系统疾病、心血管疾病）和传染性疾病（如艾滋病）。
实际上，根据Journal of Gene Medicine的统计数字，在所有的基因治疗的临床项目中，恶性肿瘤占据了首位（64.4%），其次是单基因疾病（8.7%）、心血管疾病2010（8.4%）、感染性疾病（8%）、神经系统疾病（2%）等。
在中国，基因治疗技术被率先应用于癌症治疗领域，早在 2003 年深圳赛百诺研发的重组人 p53 腺病毒注射液“今又生”成为世界首个获批的基因治疗产品。
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