Nature重磅发现！染色体外DNA，导致癌症恶变的罪魁！
癌细胞核内部的电子显微照片，染色体用蓝色箭头指示，ecDNA用橙色箭头指示。图片来源：Paul Mischel，UCSD
北京时间11月21日，发表在《Nature》上的一篇新研究发现，在人类肿瘤细胞中发现大量如“甜甜圈”般的环状染色体外DNA(EcDNA)，改变了与癌症相关基因的表达方式，从而促进了癌细胞的侵袭性，并在肿瘤快速进化和抵御威胁的能力（如化疗、放疗和其他治疗）中发挥了关键作用。该研究由美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）、UCSD路德维希癌症研究所、斯坦福大学和霍华德·休斯医学研究所组成的联合研究团队，在先前具有启发性工作的基础上完成的突破性研究。
研究联合通讯作者、UCSD病理学系教授、路德维希成员Paul S.Mischel说：“这是一个范式转变。癌症ecDNA的形状不同于正常的DNA，这对我们理解癌症生物学和临床影响都具有非常重要的意义。
人类DNA通常形成长而扭曲的双螺旋结构，其中大约30亿个碱基对组成了23对染色体，并奇迹般地挤进每个平均直径只有6微米的细胞核中。一个细胞核内的所有DNA首尾相连，展开后大约能达到6英尺（1.8米），一个人体内的所有DNA加起来的长度超过了70亿英尺，大约是太阳系直径的两倍。
在人类和其他真核生物中，正常的DNA被紧紧包裹在称为组蛋白八聚体的蛋白质复合物簇中形成细胞核。为了读取DNA的遗传指令，细胞依靠酶和复杂的机械来切割和移动碎片，一次只能读取一部分，就像是阅读一个半开的卷轴。
但该研究团队报告说，癌细胞与细菌具有一些相似之处，因为细菌含有通常更易获取的环状DNA。为了研究ecDNA的形状如何影响其功能，研究团队开发了一种基于地形学的致癌染色体外DNA圆形图谱。他们发现，癌症中的环状ecDNA虽然缠绕在蛋白质核心周围，但具有高度的可获取性，这为遗传信息的快速转录和表达提供了更多的接入点。这一特性使肿瘤细胞产生大量促进生长的致癌基因，它们更快速地进化，并对其变化的环境和潜在威胁作出更有力的反应。
图片来源：Nature
Mischel说：“通过证明ecDNA是环状的，然后阐明其表观遗传组织，我们证明了一些非常强大的东西。人类癌细胞的这种独特形状与正常的人类DNA非常不同。它确实为扭曲的癌症基因组和表观基因组的三维组织带来了新的曙光，这为理解为什么某些肿瘤细胞如此具有侵袭性提供了结构基础。”
这项新研究是建立在2017年该团队在《Nature》发表的研究，该研究表明，编码癌基因的环状DNA短片段比以前认为的要普遍得多：在近一半的人类癌症中都有发现，但在正常细胞中很少，因此可能在肿瘤进化和抵抗化疗等方面发挥作用。
通常，染色体外的DNA被认为是罕见的，但在2014年的一篇论文中Mischel及其同事发现，ecDNA通过使肿瘤迅速改变其所含癌基因的数量，在某些脑癌耐药性中发挥着核心作用，而且还能决定一个细胞是否会转变为癌细胞。这一发现令癌症生物学家感到惊讶，他们长期以来一直将重点更多地放在了哪些基因促进癌症上，而不是这些基因位于何处。
图片来源：Nature
这项最新的发现戏剧性地强调了癌细胞不像真核细胞那样遵循相同的生物学规则：它们不是通过分裂成遗传上相同的子细胞（这一过程称为有丝分裂，所有真核生物都是这样分裂成成对染色体）来将DNA传递给后代，而是类似于细菌，通过将ecDNA看似随机地分配给子细胞，从而提供了一种机制，通过这种机制，某些子细胞可以在一个细胞分裂中获得多个癌症拷贝。这是一个截然不同的遗传过程，可以实现更快的进化和遗传改变。
在这项研究中，研究团队采用了一系列先进的技术，如超微结构电子显微镜、远程光学绘图和全基因组测序的计算分析。
图片来源：Nature
该研究联合通讯作者、UCSD雅各布斯工程学院的计算机科学与工程教授Vineet Bafna博士说：“我们使用了大量定制的序列分析工具，包括使用全基因组测序和光学图谱重建ecDNA结构，并将这些重建的结构用作框架来分层表观遗传数据，并分析染色体内和染色体外DNA之间的差异。”