​【凯泰行研】基因治疗行业探讨及投资建议

凯泰资本行业研究报告

——基因治疗行业探讨及投资建议

作者：生物医学投资团队

【前言】

创新投资本质上投的是未来，前瞻性的判断与洞察力离不开深入的行业研究及思考，因而行业研究工作一直是凯泰资本执行模式的核心。凯泰资本相信深入的研究能赋予我们卓越的洞察力和判断力，帮助我们做出更好的投资决策。同时与众不同的研究能力能帮助我们在行业内建立起广泛而有效的人脉连接，有助于我们发现价值以及为被投企业赋能。

凯泰资本在生物技术/医药领域的研究能力来自凯泰资本医药团队及顾问。凯泰资本医药组由全球知名大学/科研机构的生物学、药学、化学博士、硕士组成。并且，凯泰资本聘请资深药物发现、药物开发科学家任顾问。

《基因治疗行业探讨及投资建议》由凯泰资本生物医学投资团队常楠楠先生、付权先生撰写，对有望成为新药研发领域继小分子靶向药、生物大分子药之后新一轮创新高地的基因治疗行业进行简单梳理及探讨，欢迎大家指正与交流。

一、投资建议

• 行业小结

单基因导致的遗传疾病普遍分型较多，普适性产品较难开发。针对特别罕见疾病所开发的药物，由于患者少且定价极高，导致产品销售额受限。从市场角度，配置人群较多的孤儿药进行开发有利于提升公司市值。孤儿药成为基因治疗的突破口。

基因治疗技术开始成熟，产品逐渐获得认可。基因治疗在经历了病毒载体和基因载体的多次改进后，逐渐获得监管机构认可，将陆续有产品上市。根据现有研发进展，眼科、血液系统、神经系统单基因遗传病基础研究和临床应用均走在最前列，迎来产业化机会。

行业处于加速发展阶段。大型药企纷纷布局基因治疗领域，资本加大对该行业投资，基因治疗企业IPO加速。

• 投资建议

基于上述对行业发展现状分析，凯泰资本生物医学团队建议关注以下方向的投资机会：

1. 差异化的罕见病开发策略，如针对不同市场的人群特点或拥有病人遗传图谱或大数据的企业，可更为精准锁定患者群体并针对性拓展新适应症（基因突变类型众多）。

2. 从罕见病向大类适应症的拓展，如眼科黄斑病变、肿瘤、神经退行性疾病等。行业目前仍以罕见病为主，但底层技术的不断优化及基础研究的深入使得大适应症应用成为可能。

3. 病毒载体GMP生产及新型递送载体开发。

4. 基础研究对疾病致病机理深入研究带来的机会。

二、行业研究

1、基因治疗介绍

1.1 基因治疗含义

基因治疗（gene therapy）是利用分子生物学方法将目的基因导入患者体内，使之表达或生成目的基因产物，从而使疾病得到治疗，是现代医学和分子生物学相结合而诞生的新技术。

FDA给出定义是基于修饰活细胞遗传物质而进行的医学干预。细胞可以体外修饰，随后再注入患者体内，或将基因治疗产品直接注入患者体内，使细胞内发生遗传学改变。这种遗传学操纵的目的是预防、治疗、治愈、诊断或缓解人类疾病。

基因药物主要有以下思路：1）上调目的基因表达，即将正常功能缺失或突变的基因通过置换、编辑、增补等途径上调其表达能力，恢复功能，上市药物Glybera、Strimvelis、Luxturna为此类；2）下调异常表达基因，通过RNA干扰、反义核酸、microRNA等消除异常的基因表达，Patisiran、Spinraza为此类。本报告中基因治疗不涉及CAR-T、溶瘤病毒及小核酸药物。

1.2 发展历程

基因治疗行业的发展历史十分曲折。1999年18岁的杰西·格尔辛格死于腺病毒载体基因治疗引起的多器官衰竭，主要原因为免疫系统对腺病毒载体的过度反应。此后，FDA暂停了大部分临床试验，重新对基因治疗的伦理和技术实施重新评估。直到2006年8月，《科学》披露基因治疗成功的治疗了两个患者的转移性黑色素瘤，基因治疗开始逐渐走出困境。这其中关键因素之一是新型高效且安全的病毒载体开发。

图 基因治疗发展历程

2012年10月，EMA批准uniQure的Glybera上市许可，成为欧盟历史上首个批准的基因治疗药物，用于LPLD的成年患者基因治疗。2016年5月，EMA批准了GSK和意大利伙伴Telethon、OSR共同研发的基因疗法Strimvelis上市，用于ADA-SCID治疗，一次性终生治愈且无效退款。Glybera和Strimvelis的获批，标志着基因治疗技术在曲折发展半个世纪后，终于迎来了发展的春天。基因药物成为继化学小分子药物、生物大分子药物后的新一代治疗药物。

表 基因治疗已上市药物

（不包括小核酸药物、CAR-T和溶瘤病毒）

1.3 基因治疗药物市场

现阶段基因治疗适应症多属于罕见病，罕见病临床成功率显著高于总体及慢性高发性疾病，且FDA批准的孤儿药比例较高。罕见病用药市场份额逐渐增加。

图 罕见病药物临床试验成功率及FDA批准该类药物比例(1)

图 罕见病药物市场份额发展趋势(1)

近7000种罕见病中，预计80%为单基因遗传病（美国2500万人），但是获批治疗这些疾病的药物不足500种，使得大量患者没有任何治疗选择，理论上可通过基因治疗进行干预。随着对老年黄斑变性、帕金森、癫痫、肿瘤等大病种适应症的拓展，基因治疗成为下一阶段研发重点。

以眼科为例，眼科市场2017年为279亿美元，占全部药物市场的2.8%(2)。血管生成相关药物占35%；基因治疗药物仅有Luxturna获批，2018年上半年销售额为670万美元（45万美元/眼，85万美元/双眼），预计2022年达到销售峰值3.5-7.5亿美元。基因治疗对眼科中尚无有效药物治疗的遗传性疾病及黄斑变性等大类适应症的治疗将进一步拓展其市场。

图 2017年眼科用药市场格局(2)

再以血液疾病为例，血液病中血友病2017年市场65亿美元，相关基因疗法最快进展到3期，预计2027年占据12%份额(3)。

图 2017年血友病用药市场格局及2027年预测格局(3)

Cortellis团队对2019年上市且2023年销售额超过10亿美元的新药进行预测(4)，基因治疗药物占7款药物中两席，分别为诺华/AveXis的Zolgensma和蓝鸟生物的LentiGlobin。

表 将在2019年进入市场并在2023年成为重磅的药物列表(4)

FDA目前已有超过800份基因和细胞治疗临床申请，并预测2020年每年超过200份，2025年每年批准10-20种该类药物（近5年平均每年43个新药获批，2018年共批准12个抗体药/59个新药）(5)。基因治疗用药市场有望成为创新药新的增长点。

2、基因治疗药物开发现状

临床上，基因治疗药物已在眼科、血液系统、肌肉、神经系统疾病、肿瘤等多个领域得到应用。眼科和血液疾病是突破口，神经系统成为关注热点，下文将以这三类疾病为例进行阐述。

图 基因治疗部分应用举例

2.1 眼科

由于眼球结构封闭且眼部有免疫豁免性，因而安全可控，对治疗药物需求量较低并可多次用药，眼科成为基因治疗的突破口。国外代表企业包括Spark、AGTC、MeiraGTx、GenSight等，国内包括纽福斯、中因科技、继景生物等。

目前进展最迅速的是遗传性视网膜病变（IRD），该类疾病是一种由220多种不同基因之一就可引起的一系列罕见致盲病症。双等位基因RPE65突变的IRD患者由于儿童期或早期成年期的光敏感性降低以及不自主的前后眼球震颤运动（nystagmus），经常会出现夜盲症（nyctalopia）。随着疾病的进展，患者个体可能会经历外周视力丧失，发展成隧道狭窄视力（tunnel vision），并最终失去其主核心视力，导致完全失明(2)。目前尚未有针对该疾病获批的药物治疗选择。

最常见的IRDs包括视网膜色素变性（retinitis pigmentosa）、无脉络膜症（choroideremia）、雷柏遗传性视神经病变（Leber hereditary optic neuropathy,LHON）、雷柏先天性黑朦（Leber’s congenital amaurosis,LCA）、斯塔加特病（Stargardt disease）、全色盲（achromatopsia）、X连锁先天性视网膜裂（X-linked retinoschisis,XLRS）等。考虑到致病基因突变已被确认且眼睛是相对免疫豁免的区域，因而IRD是适合使用基因疗法治疗的理想疾病领域。临床试验表明，在眼睛中使用腺相关病毒（AAV）或者慢病毒（LV）载体递送基因疗法不会导致全身性副作用及显著的免疫反应。

目前大部分在研基因疗法专注于上述IRDs。此外，基因疗法还被用以治疗视网膜血管疾病和年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration,AMD）。尽管该类疾病不是由单基因缺陷引起，但是通过基因疗法改造的细胞可以产生治疗蛋白，从而阻断疾病发生的通路。该类适应症的拓展使得眼科基因疗法步入更加广阔的市场。给药方式包括视网膜下腔注射（作用于视网膜色素上皮细胞、脉络膜等视网膜外层）、玻璃体腔注射（帮助对视网膜内层的渗透，如LHON视网膜神经节细胞；或用于视网膜较为脆弱的适应症，如XLRS）。

Kathleen Gordon等统计的眼科26项临床试验中，1项处于3期（NightStar公司AAV2-REP1，预计2020Q1完成患者入组）、19项处于2期临床（其中包括5项视网膜色素变性、4项全色盲、2项LCA）。AGTC和MeiraGTx临床阶段项目分别有5项和4项，数量上处于领先地位。除下表列举的基因疗法之外，值得一提的是Editas Medicine针对LCA10适应症CEP290在体基因编辑项目EDIT-101已获得FDA批准进行临床。

表 眼科基因治疗代表性在研药物(2)

2.2 血液疾病

血液类疾病以免疫缺陷症、A型血友病、B型血友病、地中海贫血症关注更高，代表公司为Spark、Bluebird、Biomarin、Freeline等。

全球每年约有790万出生缺陷患儿，其中5种常见疾病占7000种出生缺陷的25％，地中海贫血的发病率位于第三位。地中海贫血可分为α地中海贫血和β地中海贫血，重型α地贫患儿严重水肿不能存活，重型β地贫患儿出生后需要通过去铁、脾脏切除、长期输血等综合治疗，重型β地中海贫血患儿尚无已获批根治疗法。在我国地中海贫血以南方地区多见，尤以广西、广东和海南最多。

针对β-地中海贫血症的基因治疗策略主要分为两种：1）体外基因治疗，即利用携带正常β-血红蛋白基因拷贝的慢病毒载体感染患者造血干细胞（HSC），随机整合到HSC基因组后产生正常功能的β-血红蛋白；2）基因编辑，即利用ZFN、TALEN或CRISPR技术，将病变的基因直接修正过来或者通过其他位点的改变，恢复血红蛋白功能。前者代表企业是Bluebird，其LentiGlobin药物预计2019年获批上市；后者代表企业包括CRISPR（2018年5月欧洲批准其开展临床）、博雅辑因（ET-01，预计2019年进入临床）、邦耀生物等。

血友病主要分为 A、B 两型。A型血友病是凝血因子VIII(FVIII)缺乏所导致的出血性疾病，约占先天性出血性疾病的85%，发病率大约是B型血友病的4倍，全球有超过15万名A型血友病患者。B型血友病是凝血因子IX（FIX）缺乏引起的，又称为Christmas病，占血友病的15%～20%。据估计，全球范围内大约有2.6万例B型血液病患者，男性发病率约为4,000-5,000分之一。

目前，血友病的治疗方法主要通过每周多次输血补充凝血因子，可选用血浆、凝血酶原复合物(PCC)、凝血因子浓缩物和重组凝血因子制品等，虽可一定程度控制病程，但仍有出血风险，也给患者带来许多副作用和较大的经济负担。临床在研疗法中，针对B型血友病，Spark公司SPK-9001，uniQure公司AMT-061，Freeline公司FLT180a三家较为领先；针对A型血友病，Biomarin公司BMN 270、Freeline公司AAV8-HLP-hFVIII-V3、Spark公司SPK-8011进展较快。国内方面，至善唯新等企业已开始进行血友病基因治疗临床前研究。

表 血友病部分临床开发中的疗法

2.3 神经系统

临床上，IPa、IT、IV注射等给药方式的安全性已在超过200个病人上得到验证，并且在帕金森、AADC缺乏及I型SMA上得到有效性验证。

表 临床上神经系统疾病AAV基因治疗概况(6)

3、基因治疗药物临床疗效

2015年，Nature杂志曾发表“Gene therapy returns to centre stage”文章，对基因疗法疗效进行简单梳理，见下表(7)。

表 部分基因疗法临床疗效(7)

3.1 眼科

以Spark公司LUXTURNA（AAV2-hRPE65v2）为例，该药物针对双等位基因RPE65突变导致的IRD的基因疗法。其3期临床试验招募了31名双等位基因RPE65突变导致的IRD患者，其中21名在治疗组，10名在对照组，主要研究终点是比较两组在1年间的多亮度移动性测试（MLMT）分数变化，以评估在特定光线下的视力功能。结果显示，治疗组和对照组患者在1年间的MLMT分数变化有明显统计学差异，治疗组为1.8，对照组为0.2。65%的治疗组患者通过了最低亮度等级的MLMT测试，表明该组患者取得了显著的治疗进展，但对照组无人通过该测试。试验中未发生严重不良事件以及严重免疫事件。

表LUXTURNA临床3期疗效(8)

3.2 血液疾病

地中海贫血症、A型血友病、B型血友病等适应症上，基因治疗均已展示出具有竞争优势的临床效果，代表企业包括Bluebird、Spark、Biomarin、Freeline、UniQure、Sangamo、CRISPR、Shire等。

地中海贫血症：2018年12月3日，bluebird公布了Lentiglobin在TDT患者中两项III期研究Northstar-2和Northstar-3的新数据(9)。Northstar-2研究主要评估疗效，共招募16名（两名儿童和14名青少年/成人）非β0/β0基因型患者，11名患者的随访时间在数据截止时至少为3个月，且有10名在最后一次随访时（治疗后3-18个月）停止接受输血。结果显示，患者开始产生基因治疗衍生的血红蛋白和接近正常的血红蛋白水平，并在大多数患者中消除了输血的需要(10)。Northstar-3研究主要评估安全性，招募了患有更严重的β0/β0基因型或IVS-I-110突变的患者，安全性处理措施与白消安清髓预处理方案一致，包括血管闭塞性肝病的严重不良事件（SAE）。该试验仅报告了1例可能与LentiGlobin有关的3级血小板减少症的SAE。

血友病方面，A型和B型均已取得显著疗效。仅以A型血友病为例，基因治疗单次给药疗效甚至可持续2年，保持疗效同时提高患者的用药体验(11-15)。

表 A型血友病代表药物对比

除上表中列举的药物外，Freeline Therapeutics的AAV8-HLP-hFVIII-V3已有3名患者接受治疗；拜耳/Ultragenyx合作开发的BAY2599023 (DTX201)已进入1/2期临床（使用REGENXBIO的NAV AAVhu37载体）；Sangamo Therapeutics的SB-525（与辉瑞合作，AAV6）1/2期临床试验中，患者FVIII水平的增加具有药物剂量依赖性，给药最高剂量（3e13 vg/kg）患者的FVIII水平达到正常水平，在治疗6周后，两名接受最高给药剂量患者的FVIII水平分别达到正常水平的140%和94%。使用SB-525后，患者FVIII替代疗法的需求表现出剂量依赖性减少，最高给药剂量组患者在SB-525治疗后不再输注凝血因子，迄今为止尚未出现出血事件。

针对B型血友病，代表公司uniQure、Freeline、Spark均使用Padua FIX变体，Sangamo则采用ZFN进行在体基因编辑，临床数据请参考各公司官网。

3.3 神经系统疾病

临床阶段包括帕金森、SMA、MPS等，代表公司包括Voyager、Oxford BioMedica、AveXis、MeiraGTx等。

脊髓性肌萎缩（SMA，新生儿发病率为1：6000-1：10000）是由SMN基因缺陷或缺失引起的，SMA 1 型婴儿会迅速失去呼吸、吞咽、说话和行走等肌肉功能的运动神经元。如果不治疗，婴儿的肌肉会逐渐变弱，并大多在两岁时发生瘫痪或死亡。ZOLGENSMA通过替换原发SMN基因（SMN 1）的缺陷和/或丢失，来防止进一步的肌肉退化。为期24个月随访，所有15名接受ZOLGENSMA输注的患儿存活率为100%，并且在24个月时无需进行永久性的呼吸支持护理。接受拟议治疗剂量的患者中，92％（11/12）可以自主坐下≥5秒，这是1型SMA自然史中从未实现的里程碑(16)。该疗法最常见副作用是肝酶升高。

帕金森是仅次于阿尔兹海默症的神经退行性疾病，近1000万患者，基因疗法已显示临床疗效。

表 帕金森用药对比(17-19)

在2019年第14届亨廷顿病治疗会议上，uniQure报道了其亨廷顿氏病基因治疗药物AMT-130临床前数据。亨廷顿氏病是由亨廷顿（HTT）基因突变导致神经变性而引起的一种神经退行性疾病。AMT-130 可产生一种可靶向HTT mRNA的microRNA，该microRNA 的结合导致HTT mRNA 的降解，从而阻碍抑制缺陷的HTT蛋白产生，采用递送载体是腺相关病毒（AAV5）。

AMT-130注射小鼠纹状体（控制运动的大脑区域）后3个月，在处理区域检测到显着水平的 AMT-130 microRNA，导致突变HTT蛋白明显减少，磁共振波谱（MRS）显示HD小鼠神经元功能得到了恢复。uniQure研究分析了20 名亨廷顿病患者的 MRI 扫描，以确定可以安全有效地将 AMT-130 传递到大脑所需区域的特定轨迹(20)。

天冬氨酰葡萄糖胺尿症(AGU)是由于体内天冬氨酰氨基葡萄糖苷酶（AGA）缺乏而引起的一种常染色体隐性遗传疾病，患者多数在幼儿期发病，可导致发育迟缓、智力低下、语言障碍、身材矮小，寿命缩短，尚无有效治疗方式。腓骨肌萎缩症（CMT）是常见的遗传性周围神经病，尚无有效治疗手段，主要是对症和支持疗法，由于病程进展缓慢，大多数患者可存活数十年，其中罕见的CMT病4J型会导致致命的呼吸功能衰竭。2019年2月，Neurogene报告了用于治疗AGU和CMT4J的初步数据，以腺相关病毒（AAV）作为载体的基因疗法显示出了安全性和有效性。公司已募资6850万美元A轮资金用以推动AGU和CMT4J罕见病基因疗法项目的加速开发，同时为其他项目提供资金支持(21, 22)。

4、跨国药企在基因治疗领域的布局

全球前十大药企及服务提供商纷纷投入基因治疗领域，诺华更是将细胞与基因治疗的变革性药物列为下一阶段重点（收购AveXis、CELL for CURE、Luxturna欧洲权益等）。

表 部分跨国药企及服务提供商在基因治疗领域布局(23-32)

5、基因治疗初创企业融资情况

资本加大基因治疗领域布局力度，2018年下半年以来部分案例如下表：

表 2018年下半年以来基因治疗企业融资情况举例

6、产品定价讨论

 基因产品可依据QALYs（quality-adjusted life-years, 质量调整生命年）进行定价。QALYs是一种个体或群体水平健康状况的综合评价指标，其中对生命长度的益处进行调整以反映生活质量。基本上，一个QALY等于完美健康的一年生命。

定价高已经成为了基因治疗产品的一个推广障碍。美国临床评估与审查研究所（Institute for Clinical Evaluation and Review，ICER）认为Luxturna即使假设改善视力疗效可以持续10-20年，其带来的生产力和教育成本等更广泛的社会效益也不能达到标准成本效果阈值，仍高出合理价格的50-75%。ICER同样认为Zolgensma降价75%-82%才更为合理(33)。

表 基因治疗已上市药物定价及销售情况(34-36)

付款人、基因治疗相关的临床医生和企业将需要共同设计和测试新的付款模式，让昂贵但有潜在疗效的疗法能够帮助有需求的病人。在这个环节中，与医疗报销体系接触是至关重要的，包括与政府和保险公司合作，开发应用于基因治疗前期高成本开支的报销新模式。

目前，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）已经宣布与第一家经批准的CAR-T治疗制造商诺华公司合作，采用了“基于临床疗效”的定价模式。只有当患者对治疗有所反应时才付款，即只有治疗一个月后见效，诺华才能拿到该产品的报销款。未来基因治疗领域“基于临床疗效”的定价模式可能会是一个较好的选择。

表 基因治疗药物支付模式探讨

7、产业链分析及相关政策

7.1 基因治疗产业链

基因治疗产业链与生物大分子药研发类似，其中CRO/CMO及生物技术公司是创新资本投资核心环节。

图 基因治疗产业链

在基因治疗发展历程中，新型安全、高效的载体起到至关重要的作用。AAV和慢病毒是目前临床使用最广泛载体，代表企业为Regenxbio、Oxford Biomedica等。

图 临床上基因治疗载体统计(34)

AAV被广泛用于在体基因治疗，慢病毒则在体外治疗细胞基因改造上广泛运用。

表 不同病毒特性比较(37)

以AAV为例，其50年研发历程如下，具体可参考Dan Wang et al文章。

图 基因治疗AAV载体50年开发历程(38)

载体上创新：更高的靶向性，如针对神经系统疾病则要求更高的穿脑效率；更低的免疫原性（AAV5免疫力可能高达50%）(39)。

载体生产也是目前产业化瓶颈，现有外包服务商难以满足临床需求，部分外包服务商如下表。

表 部分基因治疗载体提供商介绍(40)

7.2 相关政策

1985年美国NIH颁布《人类体细胞基因治疗的设计和呈批考虑要点》，基本囊括了开展基因临床研究所必须注意的要点，是基因治疗领域第一个系统的成文规定。

近年来FDA前局长Scott Gottlieb发布一系列新指南，加快基因治疗开发。2019年1月，FDA局长Scott Gottlieb和生物制品评估研究中心主任Peter Marks在FDA官网上发布【关于安全有效发展推进细胞和基因治疗开发的政策声明】提出了对新疗法新药物加速审批和小机构联合临床试验的一系列新政策，旨在从各个角度促进细胞和基因治疗的有序发展并促进目前尚“无药可治”疾病的新药研发和快速上市(5)。

2003年，国家食品药品监督管理局起草《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》。该指导原则于2008年9月4日正式颁布，主要针对腺病毒载体，对于慢病毒和腺相关病毒则无相关细则。2009年5月，卫生部颁布《医疗技术临床应用管理办法》，将基因治疗技术归入第三类医疗技术目录。2015年6月，卫计委取消第三类医疗技术临床应用准入审批，医院成为第三类技术质量和安全管理的责任主体。2017年12月，CFDA发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》，对细胞治疗产品按药品进行规范管理。该指导原则的发布也为市场对基因治疗等新技术临床指南的落实增加了信心。

此外，目前基因治疗主要对象单基因遗传病或罕见病方向，国内也在积极推动相关政策予以支持。比如，2015年11月CFDA发布了优先审批政策。罕见病被列入七大疾病领域之一，与艾滋病、肺结核、病毒性肝炎、恶性肿瘤、儿科疾病、老年人特有和多发疾病一起受到优先审批的政策支持。在立法和行政政策方面，我国已经开始对罕见病与孤儿药开展了相关工作。2019年3月1日起，财政部对进口罕见病药品（首批21个），减按3%征收进口环节增值税(41)。

参考资料

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END