FDA 局长与药品中心主任再次就缬沙坦事件发表联合声明

识林编译药事网 2022-10-09

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请先回顾：《FDA更新关于缬沙坦无需召回的名单（附PDF下载）》、《国家药监局公布华海药业缬沙坦原料药事件有关情况》然后继续：

【编者按】美国 FDA 局长与药品中心主任于 8 月 30 日再次就缬沙坦事件发表长篇联合声明，FDA 对此事的重视程度与工作力度实不多见。声明中花大量篇幅讲述了对于公众风险所做的大量评估以及对于公众担忧的主动、及时和广泛回应，并均给出了详实的数据，一个积极努力、科学负责的监管机构形象跃然纸上。

（译自 FDA 新闻公告“Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., and Janet Woodcock, M.D., director of the Center for Drug Evaluation and Research on FDA's ongoing investigation into valsartan impurities and recalls and an update on FDA's current findings”，2018 年 8 月 30 日）

数百万美国人每天服用药物来控制血压。我们最近发现一种药品 — 缬沙坦的一些仿制产品含有不符合 FDA 安全性标准的杂质。缬沙坦是一种治疗高血压和心力衰竭的血管紧张素 II 受体阻断剂（ARB）。FDA 目前已经开展一项重大行动来调查和解决这一问题。这项调查由专门的专家工作组领导，全力专注于这一重要工作。他们的任务是监督调查并跟踪缬沙坦制药商的新进展和消息。这个由化学家、毒理学家、医生、药剂师、临床研究人员、沟通专家和分析实验室工作人员组成的多学科团队在整个 FDA 内部协作，并根据最新信息采取行动。

在我们的调查继续确认该杂质的根本原因之际，我们希望借此机会向公众说明我们为找到杂质原因、防止此类事件的再次发生以及保护需要此药的患者所做的事情。

6 月 19 日，一家缬沙坦产品的美国生产商 Prinston 制药公司就其含有由浙江华海药业生产的缬沙坦原料药（API）的产品问题联系 FDA 药品审评与研究中心（CDER）。Prinston 告知 CDER 他们已经停止生产缬沙坦产品，因为华海在 API 中发现一种杂质 — 一种名为N-亚硝基二甲胺（NDMA）的化学物质。NDMA 是一种可能的致癌化学物，在水和一些食物中有痕量存在。华海缬沙坦 API 中的 NDMA 水平虽仍是痕量的，但是不可接受的。

尽管服用受影响产品的患者的风险极低，但我们非常重视药品质量问题。我们立即采取措施应对这一问题。

在我们启动调查后不久，我们了解到外国监管机构也在审查含有由华海生产的缬沙坦 API 的药品并考虑召回。自那时起，我们与欧洲药品管理局（EMA）、欧洲药品质量管理局（EDQM）、加拿大卫生部的监管运营和地区机构以及治疗产品局，日本药品与医疗器械管理局（PMDA）密切协作，与他们以及其他监管机构共享我们的调查信息，并了解他们的发现。

我们认识到我们必须找到几个重要问题的答案：有多少美国缬沙坦产品受到影响？杂质从何而来？杂质的潜在健康后果如何？有多少患者受到影响？患者接触 NDMA 多长时间了？我们如何确保告知患者和医护人员，以便最大限度地降低医疗保健的中断？如何防止药品短缺？类似的药是否也含有这种杂质？

我们的首要任务是告知患者和医疗服务提供者。为此，我们必须核实有关华海 API 的信息，以了解对美国患者的风险以及可能受此杂质影响的 API 和产品范围。我们确认了美国市场上使用来自华海的缬沙坦 API 的四家制药商。我们联系了他们询问是否知晓其产品中的 NDMA 问题，并建议召回受影响的产品。除华海药业外，我们还确认有另外 13 家为超过 20 家为美国市场生产缬沙坦的公司提供 API 的生产商。我们制定了计划来确定他们的产品是否也包含 NDMA。

截至 7 月 13 日，我们已获得发布新闻稿所需的信息，新闻稿中声明三家公司的产品包含 NDMA 并自愿召回。我们最初确定的四家制药商之一需要进一步调查，但此后已自愿召回其产品。

但是，我们不希望服用缬沙坦的患者听到这个消息后突然停止服药，这可能会引发严重医疗问题，例如中风。我们需要让患者知晓受召回影响的具体产品，这样他们就可以与其医护人员讨论并获得未被召回的产品处方。我们开始频繁在我们的网站发布更新，先列出了受召回影响的的缬沙坦产品，紧接着列出了当时未受影响的数百种产品。我们将这一信息通过其他已知沟通渠道（例如，社交媒体、新闻通讯和电邮服务）广泛传播到消费者和医护人员那里。由于这是一项持续的调查，可能会有更多制药商发现其缬沙坦产品含有 NDMA 并采取措施自愿召回。我们鼓励患者和处方医生经常检查这些清单，以了解其药品召回状态的可能变化。我们将继续定期更新这些信息，并通过我们的社交媒体平台确保向消费者广泛传播。

CDER 毒理学家和化学家评估了对于公众的风险。7 月 27 日，我们分享了我们的科学家能够估计的杂质可能给患者带来的理论风险。我们估计，如果每天有 8000 人从受 NDMA 影响的药品中服用最高的缬沙坦剂量（320 mg），连续服用四年（这是我们认为受影响的产品在美国市场销售的时间），在这 8000 人一生中患癌症的概率可能会比美国平均癌症得病率增加一例。该估计代表最高可能水平的 NDMA 接触，是对最极端情况下风险的衡量。大多数通过使用缬沙坦接触杂质的患者的接触程度低于这种最差情况。

在圣路易斯，FDA 拥有世界上监管机构最先进的药物实验室。我们一了解到在某些缬沙坦药品中的 NDMA 杂质，就开始收集在美国销售的所有缬沙坦 API 和成品药的样品。与此同时，我们的科学家们开始开发分析方法检测和量化缬沙坦中 NDMA。NDMA 的特性使其难以被发现。为确定缬沙坦产品是否含有此杂质，CDER 的科学家们现已开发出气相色谱-质谱（GC/MS）顶空检测方法。我们将此方法发布在网站上，以帮助生产商和监管机构检出缬沙坦 API 和片剂中的 NDMA。

根据所提供的有关华海生产工艺的信息，我们认为（但尚无证据证明）杂质产生于华海对其 API 生产工艺的变更。我们需要确定问题的根本原因，并评估华海给出的解释。在评估了关于华海的生产工艺和随着时间推移所做的变更之后，我们确定了其工艺是如何导致其 API 中存在 NDMA 的。

具体来说，包括某些化学品、工艺条件和生产步骤在内的多种条件的组合可能会导致 NDMA 杂质的形成。我们认为，这些风险是通过生产工艺中具体的一系列步骤引入的，其中某些化学反应是生成 API 所必需的。在我们开展这项分析之前，监管机构和企业均没有全面了解 NDMA在该工艺中到底是如何形成的。我们仍不能百分之百确定这就是问题的根本原因。对问题的全面理解需要将不同工艺生产的缬沙坦 API 的多个检测结果与对不同生产商或在不同时间所用不同工艺步骤相关联。我们需要确定 NDMA 是如何形成的以及为什么在纯化过程中不能将其从 API 中分离出来。

一旦我们了解 NDMA 杂质可能作为生产工艺副产物生成的一种或多种机制，我们将确保在 API 合成工艺中评估这些条件，以便将来如果存在 NDMA 形成风险时，将会要求检测该杂质。

NDMA 是一种属于“基因毒性杂质”类的化学物质。全球监管机构都尤为关注这类化学物质，因为与药品中的大多数杂质不同，这类杂质可能在极低水平下造成伤害。FDA 已与国际监管机构合作制定降低此类杂质风险的标准。我们已经制定了强有力的政策和程序来防范这类风险。

FDA 将继续改进防范这类杂质风险的程序。我们将使用从缬沙坦调查中获得的信息来加强监督。

2018 年 3 月，FDA 发布了一份行业指南，其中列出了生产商可用来评估基因毒性杂质存在的风险评估方法。这是监管机构和行业达成一致的国际协调指南。为实现对任何基因毒性杂志的风险评估，必须认识到在药品生产中可能产生该类杂质。指南列出了这类风险可能发生的条件，以及生产商检测这些潜在杂质应采取的步骤。

根据 FDA 的长期政策，生产商需要检测其生产工艺中可能引入或产生的杂质。我们审评产品申请（包括生产工艺变更申请）中的这些信息。作为我们新成立的药品质量办公室的一部分，我们拥有强大的有机化学家团队来审评申请和所引用的信息，查找可能引入这些风险的步骤和生产变更。

FDA 还检查全球生产场地，在日常 CGMP 检查中，我们可以审查有关杂质检测的生产商记录。但是，对于记录的审查取决于是否有适当的检测来发现杂质。而检测的选择基于对生产工艺可能会生成哪些杂质的评估。换而言之，需要先认识到杂质可能出现的风险，才能知道应该对杂质进行检测。

对这些风险的认识是基于对药品生产中涉及到的化学知识的深刻理解，以及一种杂质可能是原料药生产中所使用的必要步骤的副产物的理论风险。当识别出这些杂质时，有多种方法可以重新设计生产工艺以找到不会产生这些副产物的路径。因为并未预计到 NDMA会在缬沙坦 API 生产中达到如此水平，所以生产商不会对其进行检测。也就没有可以在检查中帮助发现该问题的文件记录。因此这一特殊风险就无法在现场检查中发现。随着我们对 NDMA 形成的根本原因有了更好的了解，并开发了在缬沙坦或其他 ARB 药物中检测 NDMA 的方法，我们可以确保在将来实施适当检测。

根据我们对生产工艺的分析，我们现在正在检测 ARB 类别的所有产品，以确定这些产品是否含有 NDMA。在某些情况下，其他 ARB 药物的合成步骤可能与缬沙坦的合成有相似之处。这些检测将持续到我们识别出可能含有 NDMA 的所有 ARB 类别产品，并且这些产品不再在美国销售。我们的严格调查仍在继续，我们将尽最大努力降低这些风险并防止其再次发生。　

FDA 还检查了华海药业以回应这一问题，未来 FDA 可能会重新检查华海药业并检查其他缬沙坦 API 生产商。FDA 正在与各公司协调，采取迅速行动从美国市场上撤除所有含有不可接受量 NDMA 的产品。

最初的召回现已扩大到包括五家生产商以及其他以不同名称重新包装这些产品的公司。可能需要召回更多产品。与此同时，FDA 正努力确保患者能够获得他们所需的治疗药品。目前，市场上超过半数的缬沙坦产品正在被召回。但处方医生可以在同类产品中找到类似的替代产品提供给需要该药的患者。

我们还与包括 EMA 在内的全球监管机构密切合作。FDA 成立工作组与世界各地的监管机构交流信息，这些信息包括检查发现、实验室检测方法和结果，以及我们对此问题原因和其对患者影响的科学评估。虽然并非每个生产场地都为所有国家生产该药，但我们相信共享这些信息对于推进我们的持续调查是至关重要的。这能使我们以有利于美国患者的方式快速解决新出现的问题。这包括其他监管机构作为他们调查的一部分正在采取的监测行动。例如，国际监管机构发现另一 API 生产商 — 浙江天宇药业的缬沙坦 API 中含有 NDMA。但 FDA 已证实美国市场上没有缬沙坦产品使用该公司的 API。　

FDA 将继续与医护人员和患者密切合作以解决医疗卫生需求。

召回消息引起了强烈的公众反响。消费者对此非常关注。CDER 拥有一支训练有素的药剂师和护士团队负责接听公众免费电话和回复电子邮件问询。自首条召回信息发布以来，FDA 已收到来自患者、医生、护士、药剂师和学者的 6000 多次问询。我们非常重视这些问询，并努力回答所有问题。公众想要知道如何获得安全的缬沙坦，如何告诉他们的药剂师，他们是否应该停止服药，以及如果他们已经服用受影响的缬沙坦数年，应如何计算他们患癌症的风险。正是这些问题促使 FDA 对 NDMA 带来的风险开展分析。　

随着我们对华海药业使用的可能导致杂质的生产工艺有了更好的了解，我们将使用这些知识来指导正在提交的以及目前在审的产品申请的评估。我们将向所有药品的生产商和科学界传播这些信息，并重新评估我们对于制药商的现行指南。此外，我们为识别 NDMA 而开发的检测方法可以帮助我们优先评估和检查生产场地。我们在整个调查中所收集的信息将使我们更好地了解生产工艺 , 并将强化我们为患者保持美国药品供应安全的能力。

除持续调查外，我们将继续更新官网，详细列出所有召回和不需召回的缬沙坦产品清单 , 以及为患者和处方医生提供的建议。我们还将披露我们的检测结果。这是一次由 FDA 领导层严密管理的严重事件。如上所述，在一批最有经验的科学家和临床专家组成的团队的领导下 , 我们正坚持不懈地努力评估这些风险。随着我们继续调查这一事件并发现新信息，我们将会定期向公众发布更新。我们致力于找出在缬沙坦中发现这种杂质的根本原因，并采取措施降低未来发生类似事件的风险。

来源：识林（ID:Shilin_X）

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